¿Cómo se forma un recuerdo? ¿Qué ocurre en el cerebro cuando aprendemos algo nuevo? Durante siglos, estas preguntas desafiaron a filósofos, psicólogos y médicos. Eric Kandel, un neurocientífico visionario, dedicó su vida a desentrañar este misterio, y en el proceso, revolucionó nuestra comprensión de la memoria. Su trabajo nos llevó al corazón de las conexiones cerebrales, revelando que los recuerdos no son entidades abstractas, sino cambios físicos y moleculares en las sinapsis de nuestras neuronas.
Kandel encontró las respuestas en un modelo inesperado: Aplysia californica, un caracol marino con un sistema nervioso tan simple como fascinante. Este pequeño animal se convirtió en el protagonista de una serie de experimentos que conectaron los procesos moleculares con los fenómenos del aprendizaje y la memoria, y que eventualmente le valieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en el año 2000.
Acompáñame a descubrir cómo un médico psiquiatra que buscaba entender la mente humana terminó transformando la neurociencia, demostrando que la memoria tiene raíces profundas en la plasticidad sináptica, y abriendo un nuevo capítulo en la biología del cerebro.
El camino hacia la plasticidad sináptica
Eric Kandel no comenzó su carrera como neurocientífico. Su fascinación inicial era la mente humana, no sus fundamentos biológicos. Nacido en Viena en 1929, su infancia estuvo marcada por la turbulencia política que obligó a su familia, huyendo del nazismo, a huir a los Estados Unidos en 1939. Este viaje no solo salvó su vida, sino que también marcó el inicio de una carrera que transformaría la neurociencia.
En la Universidad de Harvard, mientras estudiaba historia y literatura, Kandel desarrolló un interés por el psicoanálisis y las teorías de Freud, lo que lo llevó a matricularse en medicina en 1956 en la Universidad de Nueva York. Sin embargo, pronto comprendió que entender la mente requería algo más: explorar los mecanismos biológicos que la sustentan. Decidió entonces adentrarse en los misterios del cerebro desde la perspectiva molecular, realizando un Postdoctorado en neurofisiología (1960-1965) en el laboratorio de Harry Grundfest en la Universidad de Columbia, donde estudió la transmisión sináptica en axones gigantes de sepia.
El descubrimiento de un modelo perfecto: Aplysia californica
Durante los siguientes años, Kandel se centró en una idea, en aquella época revolucionaria: las conexiones entre las neuronas no son estáticas, sino que pueden fortalecerse o debilitarse con la experiencia. Este principio, conocido como plasticidad sináptica, sería el núcleo de sus investigaciones. Para abordar la idea, Kandel necesitaba un modelo experimental que le permitiera observar cambios sinápticos con claridad. En 1965, inspirado por el trabajo de neurocientíficos como Hodgkin y Huxley, Kandel encontró su respuesta en Aplysia californica, un caracol marino con un sistema nervioso sorprendentemente simple. Este animal tiene apenas 20,000 neuronas, pero lo que lo hace único es que muchas de estas son grandes y fácilmente identificables, lo que facilita el registro de su actividad eléctrica y química.
En lugar de abordar formas complejas de aprendizaje, Kandel optó por estudiar formas básicas de aprendizaje:
- Habituación: La disminución de la respuesta a un estímulo repetido.
- Sensibilización: El aumento de la respuesta tras un estímulo nocivo.
Estos procesos simples, utilizando estímulos eléctricos sobre el sifón de la Aplysia como respuesta visible, ofrecieron una ventana directa para observar cómo las experiencias modifican las conexiones entre neuronas. Kandel esperaba que los cambios sinápticos observables en Aplysia podrían sentar las bases para comprender la memoria en organismos más complejos, incluidos los humanos.
Los experimentos del Nobel: De Aplysia al hipocampo
Sus experimentos revelaron tres formas fundamentales de aprendizaje y memoria:
1. Habituación: Aprender a ignorar estímulos repetidos
Cuando un estímulo inofensivo, como tocar el sifón de Aplysia, se repite varias veces, la respuesta de retirada disminuye progresivamente. Este fenómeno se debe a una menor liberación de neurotransmisores desde las neuronas sensoriales a las motoneuronas, reduciendo la señal sináptica. Es un cambio funcional transitorio, sin alteraciones estructurales.
🔹 Ejemplo en humanos: Dejar de notar el ruido del aire acondicionado tras un rato.
2. Sensibilización: Respuestas amplificadas tras un estímulo aversivo
Si tras un estímulo aversivo (como un choque eléctrico en la cola del caracol) se vuelve a tocar el sifón, la respuesta de retirada se intensifica. Este aprendizaje involucra la liberación de serotonina por interneuronas, que activa una cascada molecular:
- La serotonina aumenta los niveles de AMPc, activando la proteína quinasa A (PKA).
- PKA prolonga la despolarización de la neurona sensorial, facilitando la liberación de neurotransmisores.
Este cambio es más intenso que la habituación, pero sigue siendo reversible y funcional.
🔹 Ejemplo en humanos: Ser más sensible al tacto en una zona donde previamente hubo dolor.
3. Memoria a largo plazo: Transformaciones duraderas en el cerebro
Cuando los estímulos se repiten en múltiples sesiones, la memoria deja de ser transitoria y se consolida mediante cambios estructurales. Esto ocurre gracias a la activación de CREB, un factor de transcripción que induce la síntesis de proteínas esenciales para el crecimiento y estabilización de nuevas sinapsis.
🔹 Ejemplo en humanos: Aprender a montar en bicicleta y recordar cómo hacerlo incluso después de años sin practicar.
Diferencias clave
| Característica | Habituación | Sensibilización | Memoria a largo plazo |
|---|---|---|---|
| Duración | Corto plazo | Corto plazo | Largo plazo |
| Naturaleza del estímulo | Estímulos repetidos, no nocivos | Estímulo nocivo inicial | Estímulos repetidos con entrenamiento |
| Mecanismo principal | Reducción en la liberación de neurotransmisores | Aumento en la liberación de neurotransmisores | Activación de genes y síntesis de proteínas |
| Cambios estructurales | No | No | Sí |
| Ejemplo humano | Ignorar un ruido constante | Reaccionar más fuerte tras un susto | Recordar habilidades adquiridas con práctica |
El hipocampo: Mecanismos complejos de memoria asociativa
Con los principios moleculares establecidos en Aplysia, Kandel trasladó su investigación al hipocampo de mamíferos, una región crucial para la memoria espacial y asociativa. Aquí estudió dos procesos clave: la potenciación a largo plazo (LTP) y la depresión a largo plazo (LTD), que representaban los mecanismos de fortalecimiento y debilitamiento sináptico, respectivamente.
LTP (Potenciación a largo plazo): El fortalecimiento sináptico
- Protocolo: Aplicó estímulos de alta frecuencia a las sinapsis en la vía CA3-CA1 del hipocampo.
- Hallazgo molecular:
- La LTP dependía de la entrada masiva de calcio a través de receptores NMDA.
- Este calcio activaba quinasas como CaMKII, que fosforilaban receptores AMPA, potenciando su función.
- A largo plazo, las cascadas de calcio activaban AMPc, PKA y CREB, induciendo la formación de nuevas sinapsis, al igual que en Aplysia.
LTD (Depresión a largo plazo): El ajuste fino
- Protocolo: Utilizó estimulación de baja frecuencia (1 Hz) para inducir LTD en las mismas sinapsis.
- Hallazgo molecular:
- La LTD dependía de niveles bajos y sostenidos de calcio, que activaban fosfatasas como la calcineurina y PP1.
- Esto llevaba a la internalización de receptores AMPA, reduciendo la eficacia sináptica.
Estos procesos demostraron que las sinapsis podían adaptarse dinámicamente, fortaleciendo o debilitando conexiones según las necesidades del cerebro.
Comparación entre hallazgos en Aplysia y en hipocampo
Aunque Aplysia y el hipocampo representan sistemas muy diferentes, los principios fundamentales de la plasticidad sináptica son comunes:
- El calcio como gatillo universal: Tanto en Aplysia como en el hipocampo, la magnitud y duración de las entradas de calcio determinaban si ocurría potenciación (LTP) o depresión (LTD).
- Activación de AMPc y CREB: Ambos sistemas dependían de estas moléculas para consolidar cambios estructurales en la memoria a largo plazo.
- Plasticidad estructural: Los recuerdos duraderos estaban asociados con la formación de nuevas sinapsis en ambos casos.
Diferencias:
- Aplysia permitió estudiar mecanismos simples de aprendizaje no asociativo.
- El hipocampo ofreció un modelo más complejo para explorar la memoria asociativa y las redes neuronales.
Impacto y relevancia clínica
El trabajo de Eric Kandel no solo desentrañó los secretos del aprendizaje y la memoria, sino que también sentó las bases para abordar algunos de los mayores retos de la neurociencia clínica. Su investigación reveló cómo los procesos de plasticidad sináptica son esenciales para el funcionamiento saludable del cerebro y cómo su desregulación puede conducir a enfermedades neurológicas.
Enfermedades neurodegenerativas: Alzheimer y más
El Alzheimer, una enfermedad devastadora, ataca los mismos procesos que Kandel identificó como fundamentales para la memoria. Las placas de β-amiloide bloquean la potenciación a largo plazo (LTP) en el hipocampo y desestabilizan las sinapsis, lo que resulta en una pérdida progresiva de la capacidad de recordar y aprender.
- Conexión con Kandel: Su trabajo sobre moléculas clave como CREB y PKA ha sido crucial para entender cómo se puede intentar restaurar la plasticidad sináptica en el Alzheimer y otras demencias.
Terapias génicas y neurocognitivas
Una de las propuestas más prometedoras derivadas de los hallazgos de Kandel es el uso de terapias génicas para regular moléculas como CREB. Esto podría ser la clave para recuperar memoria y aprendizaje en personas con déficits cognitivos debido a daño cerebral o envejecimiento.
Plasticidad homeostática: Mantener el equilibrio
El equilibrio entre LTP (fortalecimiento sináptico) y LTD (depresión sináptica) es fundamental para la estabilidad de las redes neuronales. Kandel demostró que este balance es crucial no solo para aprender y recordar, sino también para evitar patologías:
- En la epilepsia, la falta de regulación puede llevar a una sobreexcitación sináptica, provocando crisis epilépticas.
- En el autismo, alteraciones en la plasticidad sináptica dificultan la modulación de conexiones necesarias para la flexibilidad cognitiva y social.
Conexión con la neurociencia moderna
El impacto de Kandel no se limitó a su época. Sus descubrimientos transformaron la neurociencia moderna, inspirando investigaciones que conectaron moléculas, redes neuronales y comportamiento.
Engramas: El rastro físico de los recuerdos
Kandel postuló que los recuerdos están físicamente grabados en las sinapsis, una idea que la neurociencia moderna ha confirmado.
- Con herramientas como la optogenética, se han identificado y manipulado engramas en el hipocampo y la corteza. Estos estudios han demostrado que los recuerdos no solo pueden activarse o desactivarse, sino incluso modificarse, dando nueva fuerza a las ideas de Kandel sobre la memoria como un cambio tangible.
Terapias contra el olvido
La búsqueda de tratamientos para el Alzheimer y otras demencias se basa en los principios de Kandel. Hoy en día, se desarrollan estrategias que buscan:
- Ralentizar la degeneración: Restaurando los procesos de LTP bloqueados por β-amiloide.
- Mejorar la plasticidad sináptica: Activando moléculas como CREB para recuperar funciones cognitivas.
El delicado equilibrio de LTP y LTD
Kandel también demostró que la memoria no es solo cuestión de fortalecer conexiones. El cerebro necesita un equilibrio entre LTP y LTD para adaptarse a nuevas experiencias y regularse. Este principio ha sido esencial para entender condiciones como:
- Epilepsia: Donde una sobreexcitación neuronal puede resultar en actividad sináptica descontrolada.
- Autismo: Donde la plasticidad alterada afecta la flexibilidad necesaria para el aprendizaje y la interacción social.
Reflexión final: Un legado para la neurociencia
El trabajo de Eric Kandel no solo desveló los mecanismos fundamentales de la memoria, sino que marcó un cambio en nuestra comprensión del cerebro como una entidad dinámica y adaptable. Su enfoque, que combinó modelos simples como Aplysia con sistemas complejos como el hipocampo, demostró que los principios básicos de la plasticidad sináptica son universales y esenciales para entender cómo aprendemos y recordamos.
Más allá de los descubrimientos científicos, Kandel nos dejó una lección sobre la importancia de abordar preguntas complejas desde sus fundamentos, uniendo la biología molecular con el comportamiento. Este enfoque interdisciplinar abrió caminos para explorar y tratar enfermedades neurológicas, mostrando que el conocimiento básico tiene aplicaciones profundas en la medicina y la salud humana.
Hoy, el impacto de su trabajo resuena en los laboratorios que buscan comprender el cerebro, no solo como una colección de conexiones, sino como un sistema capaz de adaptarse, reorganizarse y, en última instancia, sostener nuestra capacidad de experimentar el mundo. Su legado continúa guiando la investigación y desafiándonos a explorar nuevas fronteras en la neurociencia.
Eric Kandel es un recordatorio vivo de que la curiosidad científica puede transformar no solo nuestra comprensión del mundo, sino también nuestras vidas.
Para saber más…
(2007) En busca de la memoria. Una nueva ciencia de la mente, Katz Barpal Editores, ISBN 978-84-935432-8-0
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