Más allá del amiloide: una nueva pista en la enfermedad de Alzheimer
Durante años, la búsqueda de tratamientos para la enfermedad de Alzheimer (EA) se ha centrado en la eliminación de placas de beta-amiloide. Sin embargo, los resultados de estas terapias han sido decepcionantes. Tal vez estamos tratando el problema demasiado tarde, cuando los cambios neurodegenerativos ya han desencadenado daños irreversibles en el cerebro. Pero ¿y si hubiera otro camino?
Hiperexcitabilidad en el hipocampo: cuando las neuronas disparan de más
Investigaciones recientes han revelado que los pacientes con EA pueden presentar un fenómeno llamado hiperexcitabilidad hipocampal, es decir, una actividad eléctrica anómala en esta región clave para la memoria. Esta actividad aberrante no siempre se manifiesta como crisis epilépticas evidentes, lo que hace difícil detectarla con las técnicas convencionales de EEG.
Los estudios han mostrado que en algunas personas con deterioro cognitivo leve (MCI) o EA, el hipocampo muestra descargas epileptiformes subclínicas que podrían estar interfiriendo con la consolidación de la memoria. Curiosamente, estas descargas son más frecuentes durante el sueño profundo, un periodo crítico para el almacenamiento de recuerdos.
Levetiracetam: un fármaco contra la hiperactividad neuronal
Si el problema es un exceso de actividad neuronal desorganizada, ¿podría un fármaco antiepiléptico mejorar la función cognitiva en la EA? Algunos estudios en modelos animales y en pacientes han sugerido que levetiracetam, un fármaco usado para tratar la epilepsia, puede reducir esta hiperexcitabilidad y mejorar ciertos aspectos de la memoria.
Por ejemplo, un estudio de Bakker y colaboradores (2012) mostró que pacientes con deterioro cognitivo leve tratados con levetiracetam mejoraron en tareas de memoria espacial. Además, otro estudio más reciente encontró que los pacientes con Alzheimer que tenían actividad epileptiforme subclínica mostraban una respuesta positiva al tratamiento con levetiracetam en pruebas cognitivas.
Cómo detectar esta hiperexcitabilidad: ¿es suficiente el EEG?
Uno de los problemas actuales es que el EEG convencional no siempre capta esta actividad anómala. En algunos estudios, se ha recurrido a técnicas como la magnetoencefalografía (MEG) o incluso a métodos más invasivos, como los electrodos de foramen oval (FO), que permiten registrar actividad en regiones profundas del cerebro como el hipocampo y la corteza entorrinal.
Un hallazgo reciente publicado en Brain mostró que más del 95% de las descargas epileptiformes en pacientes con Alzheimer no eran visibles en el EEG de cuero cabelludo, lo que sugiere que estamos subestimando la presencia de esta actividad en la enfermedad. Sin embargo, antes de recurrir a técnicas invasivas, podría ser momento de recuperar estrategias intermedias que ya han sido utilizadas en el diagnóstico de epilepsia temporal, como los electrodos esfenoidales y temporales inferiores.
Los electrodos esfenoidales se colocan en la región periorbitaria, cerca del arco cigomático, y permiten captar mejor la actividad de estructuras mesiales del lóbulo temporal sin necesidad de procedimientos intracraneales. Aunque su uso ha disminuido en epilepsia debido a la incomodidad en pacientes y el desarrollo de otras técnicas, podrían representar una herramienta útil para identificar actividad epileptiforme en Alzheimer, especialmente en protocolos de EEG durante el sueño.
Otra alternativa podrían ser los electrodos temporales inferiores (T1, T2), situados justo por encima del arco cigomático en la cara lateral del cráneo. Aunque no son tan sensibles como los de foramen oval o esfenoidales, pueden mejorar la detección de actividad epileptiforme en el hipocampo en comparación con los montajes estándar de EEG.
Dado el creciente interés en la hiperexcitabilidad como posible diana terapéutica en Alzheimer, estas técnicas olvidadas podrían volver a jugar un papel clave. Si la actividad epileptiforme subclínica es un factor contribuyente en el deterioro cognitivo, disponer de métodos accesibles y no invasivos para detectarla podría ayudar a identificar qué pacientes se beneficiarían más de tratamientos como levetiracetam.
El papel del sueño: ¿un nuevo enfoque para el Alzheimer?
El hecho de que estas descargas sean más frecuentes durante el sueño profundo plantea preguntas fascinantes. Sabemos que el sueño es fundamental para consolidar la memoria y que las oscilaciones cerebrales sincronizadas entre el hipocampo y la corteza durante el sueño son esenciales para este proceso.
Si la hiperexcitabilidad interfiere con estas oscilaciones, podría estar bloqueando o distorsionando la transferencia de información, afectando la memoria a largo plazo. De hecho, en epilepsia ya se ha observado que las descargas interictales en el hipocampo durante el sueño están inversamente relacionadas con la retención de información (Lambert et al., 2020).
Este hallazgo nos lleva a una pregunta inevitable:
🔹 Si la disrupción de la actividad hipocampal durante el sueño contribuye a la pérdida de memoria en el Alzheimer, ¿podríamos intervenir en este proceso para ralentizar la enfermedad?
Escuchando al hipocampo: un nuevo paradigma en Alzheimer
El concepto clásico del Alzheimer como una simple acumulación de proteínas mal plegadas está empezando a evolucionar hacia una visión más dinámica, en la que la actividad neuronal juega un papel clave. Si bien la hiperexcitabilidad podría ser una consecuencia de la enfermedad, también es posible que sea un factor que acelere el deterioro cognitivo.
Si logramos detectar y tratar esta actividad anormal de manera efectiva, podríamos estar ante una nueva estrategia terapéutica, más allá de la eliminación del amiloide o tau. Escuchar al hipocampo, en lugar de centrarnos solo en su degeneración, podría abrir una nueva puerta en la lucha contra el Alzheimer.
🔹 ¿Estamos ante un cambio de paradigma en el tratamiento del Alzheimer?
Para saber más…
1️⃣ Bakker A, Krauss GL, Albert MS, et al. (2012). Reduction of hippocampal hyperactivity improves cognition in amnestic mild cognitive impairment. Neuron, 74(3), 467-474. DOI:10.1016/j.neuron.2012.03.023
2️⃣ Vossel K, Ranasinghe KG, Beagle AJ, et al. (2021). Effect of levetiracetam on cognition in patients with Alzheimer’s disease with and without epileptiform activity: A randomized clinical trial. JAMA Neurology, 78(11), 1345-1354. DOI:10.1001/jamaneurol.2021.3382
3️⃣ Devulder A, Vanderlinden G, Van Langenhoven L, et al. (2025). Epileptic activity on foramen ovale electrodes is associated with sleep and tau pathology in Alzheimer’s disease. Brain, 148(2), 506-520. DOI:10.1093/brain/awaf001
4️⃣ Lambert I, Tramoni-Negre E, Lagarde S, et al. (2020). Hippocampal interictal spikes during sleep impact long-term memory consolidation. Ann Neurology, 87(6), 976-987. DOI:10.1002/ana.25720
5️⃣ Sánchez PE, Zhu L, Verret L, et al. (2012). Levetiracetam suppresses neuronal network dysfunction and reverses synaptic and cognitive deficits in an Alzheimer’s disease model. Proc Natl Acad Sci U S A, 109(42), E2895–E2903. DOI:10.1073/pnas.1121081109
6️⃣ Lam AD, Deck G, Goldman A, Eskandar EN, Noebels J, Cole AJ. (2017). Silent hippocampal seizures and spikes identified by foramen ovale electrodes in Alzheimer’s disease. Nature Medicine, 23(6), 678-680. DOI:10.1038/nm.4330
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